更年期年龄与老年女性脑萎缩的关系

更年期年龄与老年女性脑萎缩的关系

要点

问题：

更年期年龄与老年女性的脑容量变化轨迹有关吗？

这项纳入2603名老年女性的队列研究发现

，更年期年龄较早与认知功能（包括整体认知和间歇性认知）下降速度加快、阿尔茨海默病发病年龄提前以及白质高信号累积增加相关，其中自发性绝经对结构性结局的影响最大。研究还发现，更年期年龄较早与脑容量减少存在关联，但关联程度较弱。

意义：

这些发现表明，更年期年龄与更年期过渡后数十年大脑的结构和功能老化存在持久关联，使其成为中年痴呆风险分层和早期干预的可识别标志。

抽象的

重要性：

更年期提前与认知能力下降加剧有关，但有关相应脑容量变化的纵向数据很少，更年期时间与伴随女性认知能力下降的脑萎缩率之间的持久关联仍然未知。

目的

评估绝经年龄是否与老年女性的认知能力下降、阿尔茨海默病 (AD) 发病和脑容量变化轨迹相关，以及这种相关性是否因绝经类型而异。

设计、地点和参与者：

本研究为一项纵向队列研究，使用了宗教团体研究（Religious Orders Study）和拉什记忆与衰老项目（Rush Memory and Aging Project）的数据，随访时间长达18年。宗教团体研究的入组始于1994年1月，拉什记忆与衰老项目的入组时间为1997年9月至2005年4月；两项研究的随访仍在进行中。数据提取和分析于2025年8月完成。分析纳入了2603名具有认知数据的女性、1287名在尸检中获得神经病理学数据的女性以及774名接受过连续3T磁共振成像检查的女性。

暴露因素：

绝经年龄，总体上进行考察，并按绝经类型（自然绝经与手术绝经）进行分层。

主要结果和测量指标包括：

整体和特定领域的认知衰退、AD 诊断时间、尸检时 AD 神经病理学变化以及脑容量轨迹（包括总脑容量和白质高信号体积），采用线性混合效应、加速失效时间、比例优势和逆概率加权广义加性混合模型进行建模，并预先设定了 3 族 Benjamini-Hochberg 校正。

结果：

在总共 2603 名女性（平均 [标准差] 入组年龄为 [78.30 [7.85] 岁]；172 名 [6.6%] 为黑人或非裔美国人，2400 名 [92.2%] 为非西班牙裔白人）中，更早的绝经年龄与更快的整体认知能力下降（β = –0.0009 SD/年更早绝经年龄；SE = 0.0004；错误发现率 [FDR] 校正后的P  = .04）、更快的情景记忆下降（β = –0.0014；SE = 0.0005；FDR 校正后的P  = .03）以及在整个队列中更早的 AD 诊断（时间比率 = 0.998；95% CI，0.997–0.999；FDR 校正后的P  = .02）相关；在手术绝经中，相关性方向性更强（时间比 = 1.000；95% CI，0.998-1.000；P  = .008）。在自然绝经的女性中，较早的绝经年龄与白质高信号体积的快速累积显著相关（f² = 0.30  ；FDR 校正后的P

结论与意义：

在这项针对老年女性的队列研究中，更早绝经与较差的功能性和结构性神经系统结局相关，且这种关联在绝经过渡期后数十年仍持续存在并加剧。这些发现表明，绝经年龄可作为中年时期可识别的风险分层标志，为在结构或认知变化显现之前进行针对性预防提供了契机。

介绍

女性的大脑和认知衰老轨迹与男性截然不同，即使考虑到女性寿命更长，她们终生患阿尔茨海默病（AD）的风险也高于男性。更年期是生物衰老过程中的一个重要转折点，其标志是卵巢周期性激素（主要是雌激素）分泌的停止，并伴有代谢、血管和神经内分泌方面的变化。事实上，雌激素对突触可塑性、髓鞘形成、线粒体功能和神经免疫张力具有广泛的神经调节作用，而孕酮和睾酮则与神经保护作用有关。综上所述，这些观察结果表明，更年期年龄（即雌激素缺乏）可能是影响大脑长期韧性和神经病理学变化易感性的一个因素。

流行病学证据表明，更早的绝经期和更短的生育期（RLS，即初潮至绝经之间的年数）与更快的认知衰退和更高的阿尔茨海默病风险相关。然而，这些功能和病理学关联是否与大脑中可测量的长期结构差异相关，目前尚不清楚。针对中年女性的横断面神经影像学队列研究报告称，在绝经过渡期，不同区域的灰质减少和脑代谢改变存在异质性：一项研究报告称，绝经后海马萎缩和代谢减退更为严重，而英国生物银行的一项研究则报告称，更年期年龄较晚与皮质下萎缩较少之间存在较小的区域特异性关联。最近一项纳入14项研究（1项纵向研究，13项横断面研究）的系统评价，由于其研究对象仅限于中年人群且样本量有限，得出结论认为，绝经年龄与脑容量的关联总体上较弱。据我们所知，迄今为止还没有研究系统地考察绝经时间与晚年脑萎缩率之间的关系。

为了弥补这一研究空白，我们利用了两个经过深入表型分析的协调衰老队列——宗教团体研究12 （Religious Orders Study 12）和拉什记忆与衰老项目13（Rush Memory and Aging Project 13，简称ROS/MAP）的数据，来检验绝经时间是否与脑萎缩率相关。我们假设更早的绝经（以及由此导致的更年期）与脑容量加速减少相关。此外，我们还验证了认知轨迹和临床阿尔茨海默病诊断之间的关联，从而建立了一个连贯的多领域框架，将生殖衰老与绝经过渡期后数十年的持久神经生物学韧性联系起来。

方法

研究人群

参与者为修女（ROS）或社区居住女性（MAP），入组时均无已知痴呆症，并接受年度临床评估、神经心理学测试，且在去世后捐献脑组织。两项研究均获得拉什大学医学中心机构审查委员会的批准。所有参与者均签署了知情同意书、器官捐献同意书和《解剖捐赠法案》。本研究遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）队列研究报告指南。纳入标准为：记录了初潮年龄和绝经年龄，以便计算不宁腿综合征（RLS），且参与者自述绝经类型为自然绝经或手术绝经。根据数据可用性，参与者参与了以下分析：纵向认知轨迹（n = 2603）、尸检神经病理学结果（n = 1253）和纵向磁共振成像（MRI）扫描（n = 774）。数据通过 Synapse 获取（数据集 syn23446022）。

生殖暴露

生殖史变量来自统一的ROS/MAP问卷，并根据该队列之前的分析进行定义。 5主要暴露变量为绝经年龄，由自我报告（“您何时停止月经？”）得出，并排除极端年龄（低于30岁[除非手术绝经]或高于60岁）。次要暴露变量为RLS，计算方法为绝经年龄减去自我报告的初潮年龄（“您何时开始月经？”），并作为终生累积内源性雌激素暴露的替代指标。鉴于绝经年龄与RLS之间存在强相关性（Spearman ρ = 0.96；P

根据自我报告（“您的绝经是自然发生的还是手术引起的？”），绝经类型分为自然绝经和手术绝经。由于缺乏手术绝经亚型的信息，该变量可能涵盖多种手术方式，包括双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）和保留卵巢的子宫切除术。未收集卵巢早衰（化疗或放疗）的数据；因此，经历治疗性绝经的女性根据其自我报告的绝经类型进行分类。主要分析纳入所有参与者，而敏感性分析则按绝经类型进行分层。

更年期激素治疗（MHT）的使用定义为在绝经前后5年内开始使用全身性雌激素，这与神经保护的临床机会窗口假说相符。 15在上述5年窗口期之外使用MHT的女性未被归类为该变量的MHT使用者，但保留在所有分析中。在主要模型中，MHT的使用情况被编码为二元协变量（是或否），而在敏感性分析中则被编码为效应修饰因子。

临床诊断和认知结果

每年由临床医生根据标准诊断标准达成共识，对新发阿尔茨海默病进行诊断。16名参与者每年接受神经心理学测试，该测试采用一套包含 19 项测试的统一方案，评估情景记忆、语义记忆、工作记忆、知觉速度和视觉空间能力。测试分数经过标准化和平均处理，生成整体和特定领域的综合评分，分数越高表示表现越好。

神经病理学结果

尸检时，采用美国国家老龄研究所-阿尔茨海默病协会病理诊断标准评估阿尔茨海默病（AD）神经病理学，该标准包括Braak分期、建立阿尔茨海默病注册研究联盟（CARD）神经炎性斑块评分和Thal淀粉样蛋白分期。将病理学分期分为1至4级（无、低、中、高），作为有序结果进行评估。所有评估均由经认证的神经病理学家完成，且这些病理学家对临床数据不知情。

MRI 结果

每两年采用统一的方案进行3特斯拉结构磁共振成像（MRI）扫描。T1加权图像经标准化流程处理，得出灰质体积（GMV）、白质体积（WMV）、脑脊液（CSF）体积、颅内体积和全脑体积（TBV；灰质加白质体积），具体方法如前所述。所有体积均以颅内体积进行标准化。白质高信号基于T1加权和T2液体衰减反转恢复序列（FLAIR）图像进行分割，分割结果以颅内体积进行标准化，乘以100，并进行对数转换。所有分割结果均经过人工质量控制，宏观结构体积（TBV、GMV%、WMV%、白质高信号体积[WMHV]%、CSF%）被分析为萎缩和血管损伤的总体指标。利用多图谱分割方法，对与更年期和阿尔茨海默病相关的脑区（包括海马体、杏仁核、丘脑、前扣带回皮层（吻侧和前部）、额叶皮层（尾侧中额叶、吻侧中额叶和上额叶））进行了探索性区域灰质体积（GMV）分析。

协变量

所有模型均根据预先选定的协变量进行调整，这些协变量基于与绝经时间和脑老化相关的既定关联。首先，纳入人口统计学特征，包括研究队列（ROS 与 MAP）、受教育年限、种族和年龄（AD 诊断和认知评估的基线年龄、神经病理学评估的死亡年龄、MRI 分析的扫描年龄）。其次，纳入临床特征，包括体重指数（计算方法为体重（公斤）除以身高（米）的平方）、吸烟包年数和激素替代疗法（MHT）使用情况（是/否）。第三，纳入遗传特征，包括 APOE ε4 等位基因的存在情况（是/否），该等位基因的存在情况根据既往研究确定，因为其与绝经年龄以及 AD 风险和严重程度相关。纳入种族因素是因为它与绝经年龄和感兴趣的结局（例如，AD 风险、认知衰退速度和神经病变）相关。种族信息在基线调查中通过“你的种族是什么？”这个问题进行自我报告，选项包括：美洲印第安人或阿拉斯加原住民、亚洲人、黑人或非裔美国人、夏威夷原住民或其他太平洋岛民、其他、白人和未知。

统计分析

本研究分析了绝经年龄是否与老年女性的临床阿尔茨海默病（AD）诊断、认知轨迹、病理负荷和脑容量轨迹相关。为了检验绝经年龄与AD诊断之间的关联，我们采用了两种互补的方法：（1）调整后的logistic回归模型，用于估计最后一次随访时AD诊断的概率；（2）以年龄为时间尺度的加速失效时间模型，该模型考虑了延迟进入（左截断）以及死亡或最后一次随访时的右删失。我们使用赤池信息准则（AIC）和分位数-分位数诊断图评估了对数正态分布、威布尔分布和对数logistic分布。最终保留了对数正态加速失效时间模型。显著性水平为FDR校正后的P

由于阿尔茨海默病 (AD) 的诊断代表一个受评估时间和诊断判定影响的离散临床阈值，我们评估了基于绝经年龄（连续暴露因素）构建纵向认知衰退模型时结果的稳健性。多项式检验（年龄的二次项和三次项）未发现研究随访与整体认知之间存在统计学意义上的非线性关系（见补充材料 1中的 eTable 1 ），因此可以使用具有线性年龄斜率的线性混合效应模型。这些模型调整了与临床诊断模型相同的协变量，随机截距和斜率用于解释个体内部变异，而固定效应则用于描述人群平均关联。探索性分析考察了特定领域的认知轨迹。有序逻辑回归评估了与 4 级神经病理负担评分的关联，检验了绝经时间是否与累积 AD 病理相关，且这种关联独立于人口统计学和遗传因素。

在评估绝经年龄与体积变化轨迹之间的关联之前，我们需要考虑MRI队列中的选择偏倚。由于该子样本总体上比整个队列更健康，且基线认知水平更高，因此我们使用倾向评分模型评估了每位参与者参与MRI的概率。该模型纳入了与暴露因素（绝经年龄、不宁腿综合征）或MRI可能性相关的基线变量（代谢健康指标、认知和功能测量、社会心理特征以及社会人口学因素）。倾向评分采用逻辑回归计算，并将稳定逆概率权重（IPW）应用于后续的MRI分析。尽管采用了稳定IPW加权，但在加权后仍观察到研究队列（ROS与MAP）参与率存在残余不平衡；然而，研究队列已作为先验协变量纳入所有MRI模型，从而减轻了这种残余混杂的影响。

对TBV轨迹进行多项式检验，结果显示其轨迹呈非线性（见补充材料1中的eTable 1 ），且老年时萎缩加速，这与既往关于晚年结构性衰退的研究结果一致。因此，本研究采用广义加性混合效应模型（GAMM）对纵向脑萎缩进行建模，并将扫描时的年龄作为时间尺度。模型包含随机截距和斜率，以解释基线体积和变化率的个体差异。为了区分横断面年龄差异和个体内部年龄变化，我们将年龄分解为个体间差异（平均扫描年龄）和个体内部差异（与平均值的偏差）两部分。

本研究将绝经年龄作为主要因素，并与个体内部衰老进行交互作用分析，以检验其与总脑容量（TBV）和萎缩率的关联。采用限制性三次样条函数对绝经年龄进行拟合，以允许非线性暴露-反应关系的存在。这种方法能够在不预设线性假设的情况下，评估绝经时间是否影响晚年脑结构和纵向萎缩轨迹。此外，还进行了探索性区域分析，以确定TBV的关联区域，重点关注与绝经和记忆相关的脑区，包括海马体、内嗅皮层、杏仁核、丘脑、前扣带回和额叶皮层。

探索性分析评估了激素替代疗法（MHT）是否会影响更年期相关的脑萎缩率，并将MHT的使用情况建模为二元效应修饰因子（使用与否），而非独立的主要因素，从而允许更年期年龄及其与个体内部衰老的交互作用在广义混合模型（GAMM）框架内随MHT组别而变化。模型保留了相同的协变量和MRI参与权重，并在完整样本中进行拟合，并按更年期类型进行分层。

分析前已将假设分为 3 个类别。主要类别探讨生殖暴露因素（绝经年龄、不宁腿综合征）是否与完整样本的认知衰退、总脑容量和阿尔茨海默病神经病理学相关。所有 8 项检验均同时应用了 Benjamini-Hochberg (BH) 校正。

该次要家族分析了领域特异性，包括认知子领域（情景记忆、工作记忆、语义记忆、感知速度和视觉空间能力）、脑容量亚区（灰质体积、白质体积、白质高信号体积和脑脊液体积）以及非阿尔茨海默病神经病理学（海马硬化、脑淀粉样血管病、脑动脉粥样硬化、慢性微梗死、慢性大梗死、小动脉硬化和TAR DNA结合蛋白43分期），分析对象为完整样本。在这3个领域特异性亚家族中，均同时对两种暴露因素应用了BH校正。该次要家族分析了完整队列中的领域特异性，这与绝经类型是否会影响关联性（参见亚组分析）在生物学上是不同的问题；因此，将其与84项测试的亚组家族合并会过于保守。

对自然绝经和手术绝经女性的亚组分析被赋予了单独的校正类别，因为这些分析预先设定是为了检验一个与主要类别在生物学上不同的问题。关键在于，自然绝经和手术绝经亚组的检验被合并到一个BH校正步骤中，而不是分别进行校正，因为这两个亚组共同针对的是同一个预先设定的问题。因此，BH校正同时应用于亚组类别中的所有检验（结局领域、暴露因素和亚组）。

结果

队列特征

分析样本包括 2603 名女性，她们提供了纵向认知数据（入组时平均年龄 [标准差] 为 78.3 [7.9] 岁；172 名 [6.6%] 为黑人或非裔美国人，2400 名 [92.2%] 为白人；平均受教育年限 [标准差] 为 16.1 [3.6] 年；475 名 [22.3%]为APOE ε4 携带者；平均体重指数 [标准差] 为 27.4 [5.6]；1753 名 [67.3%] 为自然绝经者）（表 1），1287 名女性提供了尸检神经病理学数据，774 名女性提供了系列 MRI 数据。接受手术绝经的女性绝经年龄较早（中位数[四分位距]，43.0 [39.0-49.0] 年 vs 中位数[四分位距]，50.0 [46.0-52.0] 年；P

表1.队列特征

特征

全部（N = 2603）

自发性绝经（n = 1753）

手术绝经（n = 850）

P价值

宗教团体研究，编号（%）1165 (40.0)706 (40.3)296 (34.8)0.007记忆老化项目，编号（%）1438 (60.0)1047 (59.7)554 (65.2)入学年龄，平均值（标准差），岁78.30 (7.85)78.40 (7.97)78.10 (7.61).36死亡年龄，平均值（标准差），岁90.34 (6.60)90.56 (6.72)89.88 (6.32)0.06首次MRI扫描时的年龄，平均值（标准差），岁71.41 (7.19)78.97 (7.18)79.86 (7.21).40研究随访年限，中位数（四分位距）7.0 (4.0-12.0)7.0 (3.0-12.0)7.0 (4.0-12.0).67种族，编号（%）

黑人或非裔美国人172 (6.6)82 (4.7)90 (10.6)白色的2400 (92.2)1648 (94.0)752 (88.5)其他组b31 (1.2)23 (1.3)8 (0.9)受教育年限，平均值（标准差）16.07 (3.55)16.26 (3.51)15.69 (3.63)APOEε4 等位基因存在情况，数量（%）475 (22.3)319 (22.3)156 (22.3)0.99基线吸烟包年数，中位数（四分位距）0.0 (0.0-0.5)0.0 (0.0-0.4)0.0 (0.0-1.0)基线BMI，平均值（标准差）c27.41 (5.64)27.03 (5.54)28.21 (5.76)生殖变量

绝经年龄，中位数（四分位距），岁49.0 (43.0-51.0)50.0 (46.0-52.0)43.0 (39.0-49.0)MHT暴露例数（%）490 (18.8)252 (14.4)238 (28.0)初潮年龄，中位数（四分位距），岁13.0 (12.0-14.0)13.0 (12.0-14.0)13.0 (12.0-14.0)生殖寿命，平均值（标准差），年34.11 (6.53)35.91 (5.19)30.41 (7.40)神经学变量

基线整体认知能力z得分，平均值（标准差）0.10 (0.60)0.11 (0.61)0.08 (0.58).33根据上次就诊情况诊断的 AD 病例数（%）641 (41.8)427 (41.1)214 (43.1).26确诊阿尔茨海默病时的年龄，平均值（标准差），岁88.36 (6.49)88.73 (6.46)87.64 (6.52)0.03全球 AD 病理评分，平均值（标准差）0.80 (0.64)0.79 (0.63)0.82 (0.66).37

绝经年龄与阿尔茨海默病发病年龄

在调整后的逻辑回归模型中，在完整队列（N = 2603）中，较早的绝经年龄与最后一次随访时诊断为阿尔茨海默病（AD）的几率较高相关，但未达到统计学意义（绝经年龄每提前一年，OR=1.01；95% CI，1.00-1.03；P = .11）（见补充材料1 中的eTable 3 ）。在分层分析中，这种关联在接受手术绝经的女性中具有统计学意义，手术绝经年龄每提前一年，AD的几率增加3%（绝经年龄每提前一年，OR=1.03；95% CI，1.00-1.05；P  = .03），而在自然绝经的女性中未观察到这种关联（OR=0.99；95% CI，0.96-1.01；P  = .40）。

对数正态加速失效时间模型发现，在整个队列中，更早的绝经年龄与更快的AD诊断时间相关（TR，每提前一年绝经年龄增加0.998；95% CI，0.997-0.999；P  = .003；FDR校正后的P  = .02）（图1A）。亚组分析显示，在自然绝经的女性中，AD无进展生存曲线的分离度很小（TR，1.000；95% CI，0.998-1.000；P = .97）（补充材料1 中的eTable 3 ）。手术绝经表现出 AD 发病方向一致的分级延迟（TR，0.998；95% CI，0.996-0.999；P  = .01）（图 1 B），尽管两者在合并亚组家族中均未通过校正（FDR 校正后的P  = .14）（补充材料 1中的 eTable 3 ）。

图1. 绝经年龄与阿尔茨海默病诊断的Kaplan-Meier曲线

（在新标签页中打开）

Kaplan-Meier曲线显示按绝经年龄四分位数划分的无阿尔茨海默病生存比例，以年龄为时间尺度。A图纳入所有女性（N = 2603；732例事件）。年龄四分位数：1（51岁）。B图纳入接受手术绝经的女性（N = 850；251例事件）。年龄四分位数：1（49岁）。AD表示阿尔茨海默病。

更年期年龄与认知能力下降速度

线性混合效应模型显示，在整个队列中，更早的绝经年龄与整体认知能力（每提前一年绝经年龄降低 β = -0.0009 个标准差；标准误 = 0.0004；FDR 校正后的P  = .04）和情景记忆（每提前一年绝经年龄降低 β = -0.0014 个标准差；标准误 = 0.0005；FDR 校正后的P  = .03）的更快下降相关（图 2）。与语义记忆（每提前一年绝经年龄降低 β = -0.0011 个标准差；标准误 = 0.0005；FDR 校正后的P  = .08）和工作记忆（每提前一年绝经年龄降低 β = -0.0005 个标准差；标准误 = 0.0003；FDR 校正后的P  = .10）的关联方向一致，但未通过 FDR 校正。未观察到感知速度或视觉空间能力方面的关联（补充材料 1中的 eTable 4 ）。

图2. 更年期年龄与整体及间歇性认知能力下降的折线图

根据更年期年龄四分位数估计的认知z评分在随访期间的变化轨迹，以协变量中位数为估计值。线条代表使用具有随机截距和斜率的线性混合效应模型估计的认知能力年下降率；阴影带表示95%估计区间。

分层分析显示，自发性绝经后认知能力呈一致的下降趋势，而手术绝经后认知能力的下降趋势虽不显著，但方向性明显。在自发性绝经的女性中，所有结果方向一致但均不显著（整体认知：β = -0.0009，每提前一年绝经年龄；SE = 0.0007；P  = .18）（见补充材料 1中的 eTable 4 ）。在手术绝经的女性中，情景记忆观察到名义上的显著关联（β = -0.0017，每提前一年绝经年龄；SE = 0.0008；P  = .02），方向与既往研究结果一致。在合并亚组检验中，所有结果均未通过校正，这反映了 84 个合并亚组检验中更为严格的多重比较负担。因此，这些结果应解释为与既往报告方向一致，而非独立证实。这些分析扩展了该队列的既往研究结果，并纳入了额外的纵向数据。

绝经年龄与尸检中的阿尔茨海默病神经病理学

在尸检获得神经病理学数据的女性（n = 1287）中，在主要家族内进行BH校正后，序数AD神经病理学改变（ADNC）与整个队列的绝经时间无显著相关性（OR，0.99；95% CI，0.97-1.00；P  = .14；FDR校正后P = .15）（见补充材料1 中的eTable 5 ）。在亚组分析中，较早的手术绝经与FDR校正前更高的ADNC负荷相关（序数ADNC：OR，0.97；95% CI，0.95-1.00；P  = .04；FDR校正后P  = 0.26），方向与该队列之前的研究结果一致。5 自发性绝经的关联性为零（OR，1.00；95% CI，0.98-1.03；P = .94）（补充材料 1 中的 eTable 5 ）。

更年期年龄与脑容量变化轨迹

与存活且身体状况足以接受MRI检查的女性认知变异性降低相一致，在未加权的MRI子样本（n = 758）中，绝经时间与认知轨迹之间的关联减弱且不显著（见补充材料1中的eTable 6 ）。所有亚组和认知领域均如此，证实MRI子样本代表了一个更健康、认知更同质的子集。所有MRI分析均应用了稳定的IPW平衡基线特征，使84%变量的标准化均值差异降低至0.1以下（见补充材料2中的eFigure ）。

在基于逆概率加权（IPW ）的广义混合模型（GAMM）中，总脑容量（TBV）轨迹在整个队列中随绝经时间而变化；个体内部衰老与更早绝经年龄之间的交互作用显著（R²变化[ ΔR² ] = 0.0004；f² =  0.013；P  = .01；FDR校正后的P  = .03）；然而，效应量低于小关联的常规阈值（f² = 0.02），因此应谨慎解读。自发性绝经和手术绝经亚组的TBV分析结果方向一致，但在 合并亚组BH校正后不再显著（见补充材料1中的eTable 7 ）。同样，灰质体积（GMV）、白质体积（WMV）和脑脊液（CSF）轨迹的方向也与更早绝经导致的下降速度加快一致，但在整个队列或各亚组（自发性绝经或手术绝经）中，均未通过FDR校正（见补充材料1中的eTable 7 ）。

在自然绝经的女性中，绝经年龄与白质高信号体积（WMHV）的累积存在关联（图3B）。较早的绝经年龄与WMHV累积速度显著加快相关（ΔR² =  0.0050；f² =  0.30；P

图 3. 绝经年龄、总脑容量 (TBV) 和白质高信号体积 (WMHV) 的折线图

按绝经年龄四分位数划分的个体脑容量斜率轨迹，包括所有女性（774）的模型估计的个体总脑容量（TBV，占颅内体积的百分比）变化（A）和自发性绝经女性（522）的白质高信号体积（WMHV）倍数变化（B），图中显示了个体年龄偏差±3.5年的情况。第1和第4四分位数轨迹分别在最低四分位数（43岁）和最高四分位数（54岁）的中位绝经年龄下进行评估；所有其他协变量均保持中位数不变。轨迹源自广义加性混合模型，该模型包含个体年龄偏差、队列平均年龄和绝经年龄的惩罚平滑项。线条为点估计值；阴影带为95%逐点置信区间。

探索性区域皮质厚度分析未能通过FDR校正。在自发性绝经女性的前扣带回、内嗅皮层和额叶皮层中观察到提示性结果（见补充材料1中的eTable 8 ），这些区域均表现出随着绝经年龄的增加，皮质萎缩速度减慢的趋势。

MHT与更年期相关的大脑衰老轨迹

探索性MHT分层GAMM分析未发现MHT使用与脑容量轨迹之间存在显著的调节关联。在任何脑容量结果或亚组中，均未发现MHT交互作用达到显著性水平（见补充材料1中的eTable 9 ）。鉴于根据现代指南接受MHT治疗的女性比例较低，应谨慎解读这些结果。

二次暴露：生殖寿命

在所有结局指标领域，RLS 与主要绝经年龄结果均呈现方向一致的相关性（见补充材料 1中的 eTables 3-10 ）。在完整队列中，较短的 RLS 与更早的 AD 发病相关（TR，0.998；95% CI，0.997-0.999；FDR 校正后的P  = .02），但与手术绝经或自然绝经无关（TR，0.997；95% CI，0.996-0.999；FDR 校正后的P  = .14），但与自然绝经无关。此外，在完整队列和手术绝经亚组中，较短的 RLS 与整体认知、情景记忆、语义记忆和工作记忆的更快衰退相关。最显著的 MRI 发现是，更早的自然绝经与更快的 WMHV 累积相关（f 2  = 0.37；FDR 校正后的P

表2. 更年期时间与大脑衰老结果之间的关联模式

结果

与更年期提前有关吗？

与较短的RLS有关吗？

接受手术绝经的女性情况有何不同？

全球认知轨迹是的：下降速度加快是的：下降速度加快是的：虽然两组都有。认知子领域轨迹是的：仅限情景记忆是的：情景记忆、语义记忆、工作记忆是的：与自发性绝经无关阿尔茨海默病诊断的风险和时间是的：AD发作时间缩短是的：方向相似，但效应估计值较弱。是的：手术绝经后症状明显；自然绝经后症状轻微。全球阿尔茨海默病神经病理负担不不手术亚组的研究结果与既往研究一致，但未通过FDR校正。脑容量变化轨迹是的：WMHV累积速度更快是的：WMHV效应估计值比更年期年龄更强不：特指自发性绝经

讨论

在这项针对老年女性的大型前瞻性队列研究中，更早的绝经年龄与较差的认知老化轨迹、更早的临床阿尔茨海默病发病以及更早的晚年脑萎缩相关，其中白质高信号体积（WMHV）的积累是主要的结构性终点。这些发现扩展了先前主要关注围绝经期或中年期变化的研究，表明卵巢激素水平下降的年龄与绝经过渡期后数十年的脑结构老化速度仍然相关。认知、临床和影像学结果的一致性与这样一种模型相符：长期的内源性激素暴露有助于维持晚年神经生物学的韧性。

最显著的结构性发现是，在自然绝经的女性中，更早的绝经年龄与更快的白质高信号体积（WMHV）积累之间存在显著的负相关关系。绝经年龄提前5年的女性，在十年内WMHV体积积累量大约增加15%，这是本研究中所有结局指标中观察到的最大效应量。绝经年龄每提前一年，阿尔茨海默病（AD）的发病率比平均年龄高0.998倍，相当于每提前十年，AD发病速度大约加快2%。在队列AD平均诊断年龄为88.4岁时，这意味着绝经年龄提前10年的女性，其无AD生存期将减少约1.8年。更早的自然绝经与晚年WMHV更快积累之间的关联，与越来越多的研究结果相吻合，这些研究表明绝经过渡期与脑血管老化密切相关。30具体而言，莱茵兰研究发现，绝经后女性的白质高信号体积（WMHV）负荷高于绝经前女性和年龄匹配的男性，而绝经而非实际年龄是造成这种性别差异的主要驱动因素。31我们的研究结果从纵向角度扩展了这一文献，表明更早的绝经年龄与数十年后更快的WMHV积累相关，尤其是在激素水平逐渐下降（自然发生）而非突然下降（手术导致）的女性中。

手术绝经中更强的认知关联模式，以及自然绝经中更明显的结构关联模式，可能反映了生物学和方法学因素的共同作用。双侧卵巢切除术后立即出现的显著激素撤退可能与临床结局中时间差异的更高敏感性相关，这与撤退脆弱性模型相符。相比之下，自然绝经期间激素水平的逐渐下降（此时卵巢残余信号可能持续存在）似乎与结构轨迹的关联更强。这种区别不仅体现在雌激素方面，还体现在卵巢在绝经后继续产生睾酮，而双侧卵巢切除术消除了绝经后雄激素衍生的雌激素来源，从而加剧了激素缺乏，而自然绝经则不会出现这种情况。与此同时，接受手术MRI检查的亚组样本量明显较小，影像检查中幸存者的选择可能优先排除了那些因手术绝经而导致身体机能下降最严重的女性，而突然的激素撤退也可能压缩萎缩斜率的变异性。这些因素共同作用，很可能解释了观察到的差异。

这项研究的优势在于对表型特征明确的队列进行了纵向随访，从而能够刻画个体大脑在数十年间的衰老轨迹。至关重要的是，这些发现首次提供了绝经年龄与晚年脑结构衰老存在持久关联的证据，拓展了以往侧重于围绝经期短期变化或中年横断面研究的领域。将结构磁共振成像与纵向认知和临床阿尔茨海默病诊断相结合，在多个领域提供了趋同的证据，进一步增强了我们对绝经年龄是晚年脑衰老轨迹决定因素而非单一结果指标所致的信念。

局限性

本研究存在一些局限性。其中，虽然自我报告的初潮和绝经年龄在人群层面通常较为可靠，但可能引入回忆偏差。事实上，非差异性误分类（例如，高估早期绝经，低估晚期绝经）可能使结果偏向于无效假设，从而低估真实关联。此外，本研究未系统收集生育次数、口服避孕药使用情况、妊娠和母乳喂养等数据，因此无法将其作为协变量或效应修饰因素纳入分析。然而，ROS队列由天主教修女组成，其妊娠和避孕暴露情况可能较少。其次，ROS/MAP队列并未区分手术绝经的亚型（卵巢切除术伴或不伴子宫切除术，或保留卵巢的子宫切除术），也未区分医源性早期绝经的分类，这历来被认为是该队列研究的一个局限性。然而，新出现的证据表明，保留卵巢的子宫切除术并非内分泌中性，而是与卵巢早衰相关，这可能是由于卵巢血供受损所致，并且其认知风险与双侧卵巢切除术的风险方向相当。因此，我们广泛的手术绝经分类可能涵盖了易受手术相关激素紊乱影响的人群，而与具体手术类型无关。第三，绝经时间受生物心理社会因素的影响，并与全身性变化以及其他慢性疾病（例如睡眠障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、情绪变化、心血管代谢健康）的出现相吻合，这些疾病也与大脑的结构和功能变化相关。因此，绝经时间应同时被解读为一种生物学暴露因素和更广泛衰老过程的综合标志。此类观察性研究面临的一个关键解释挑战是反向因果关系的可能性，即早期绝经可能反映的是加速的系统性衰老，而非导致衰老的原因。如果不进行卵巢功能的外部扰动，则在方法论上难以厘清这些通路。双侧卵巢切除术提供了一种这样的检验方法，因为激素撤退的时间是医源性的，而非生物学决定的。因此，在我们手术绝经亚组中观察到的方向性更强的临床和认知关联与因果解释相符，因为这些分析较少受到生物衰老同时驱动暴露因素和结果的混杂因素的影响。第四，绝经年龄与大脑结局之间可能存在非线性关联，这一点值得重视。我们基于四分位数的可视化结果显示，该模式呈梯度变化而非U形，并且在MRI分析中应用了限制性三次样条，以允许非线性暴露-反应关联，而无需强制线性关系。本队列中绝经年龄上限为60岁，这也限制了暴露于极晚期绝经的情况，而一些先前的研究报告指出，在这一范围内存在差异。 多项式检验未发现认知关联存在显著的非线性，并且我们的RLS结果在各四分位数上呈单调变化，这些结果共同表明，在本样本中不存在具有临床意义的U形关联。

结论

在这项针对老年女性的队列研究中，认知、临床和结构成像领域的研究结果相互印证，强化了绝经年龄是晚年大脑衰老轨迹的关键决定因素这一概念，并提供了新的证据，表明结构性关联在绝经过渡期后数十年仍会持续存在并加剧。因此，绝经期代表着中年时期进行针对性预防和个性化风险缓解的窗口期，绝经年龄本身可以作为风险分层的早期标志，远早于结构或认知变化的显现。这些发现为未来研究进一步探索生殖衰老与大脑健康之间的关联机制奠定了基础。