「欣软用户文献」海南大学周非凡/骆清铭团队揭示光调控脑膜淋巴开启AD治疗新范式

我们的大脑需要一套高效的“排污系统”来清除代谢废物，比如有毒的β-淀粉样蛋白（Aβ），而脑膜淋巴管正是这套系统的关键通道。随着年龄增长或在阿尔茨海默病（AD）中，这些淋巴管会萎缩、功能下降，导致“垃圾”堆积，引发神经炎症和认知衰退。

基于此，

海南大学生物医学工程学院周非凡

教授及

骆清铭

教授研究团队在

Nature communications

杂志发表了“

Non-invasive modulation of meningeal lymphatics ameliorates ageing and Alzheimer’s disease-associated pathology and cognition in mice

”揭示了非侵入性调控脑膜淋巴系统可改善小鼠衰老及阿尔茨海默病相关病理和认知功能。

本研究基于脑膜淋巴管的浅表空间分布，采用近红外光调控淋巴引流显著改善了衰老小鼠和阿尔茨海默病小鼠的认知功能，并通过减少β-淀粉样蛋白沉积、神经炎症和神经元损伤，缓解了阿尔茨海默病相关病理。此外，透射电子显微镜成像和RNA测序数据表明，光调控可改善脑膜淋巴内皮细胞的线粒体代谢和细胞连接。这些研究共同表明，近红外光治疗可通过恢复脑膜淋巴内皮细胞功能，增强脑膜淋巴管的清除能力，从而改善认知功能。总之，光诱导的淋巴引流增强在衰老和阿尔茨海默病小鼠模型中促进了病理缓解和认知提升，为神经退行性疾病的干预提供了一种潜在的改善策略。

图一 光对衰老小鼠认知功能和脑膜淋巴管引流的影响

研究人员对15–17月龄的衰老C57BL/6J小鼠进行为期4周的非侵入性经颅808纳米近红外光照射（每周3次，每次10分钟），发现该疗法可有效恢复脑膜淋巴管的结构与功能。

示踪实验显示，光治疗显著增强脑脊液向颈部深部淋巴结的引流；免疫染色证实，原本随衰老萎缩的淋巴管面积比例得以回升。在测试的三种功率密度（10、20、50 mW/cm²）中，20 mW/cm²效果最稳定且无热效应。

行为学评估表明，光疗未影响小鼠运动能力或焦虑水平，但显著改善其认知功能：在

新物体识别、新位置识别（

Visutrack，上海欣软

）和Y迷宫实验

中，治疗组老年小鼠表现出与年轻小鼠相当的识别记忆和空间记忆能力，辨别指数明显高于未治疗组。

综上，

无创光疗可通过激活脑膜淋巴系统，安全有效地逆转衰老相关的认知衰退。

图二 光对阿尔茨海默病小鼠认知功能和病理的改善作用

为探究光调控脑膜淋巴管对AD小鼠学习与记忆能力的影响，研究人员对5xFAD小鼠（6月龄，雄性）和APP/PS1小鼠（11月龄，雄性）进行了类似的光治疗并开展了

旷场实验、新位置物体识别实验和新物体识别实验

。旷场实验结果显示，各组在总移动距离、平均速度或中心区域停留时间方面均无显著差异，表明光治疗未引起运动功能障碍。

接受光治疗的AD小鼠在行为学测试中表现出认知功能的恢复：在新物体识别实验中，光治疗显著提高了5xFAD和APP/PS1小鼠对新物体的偏好比例。然而，在野生型小鼠中，光治疗并未显著提升其认知表现。

光疗在5xFAD和APP/PS1小鼠中显著改善了学习与空间记忆能力，但在野生型小鼠中无此效果。

脑声常谈

建立了多个

《动物模型构建与行为评估》

交流群，群内分享各种经典和前沿的行为范式，共同交流解决动物实验中遇到的棘手问题，避坑少走弯路！

研究人员在5xFAD小鼠中发现，808纳米近红外光疗（经颅照射）可显著改善其空间学习与记忆能力。在

Morris水迷宫（

Visutrack，上海欣软

）

中，治疗组找到平台更快、更精准地回忆原位置，而游泳速度不变，说明效果源于认知提升而非运动改变；值得注意的是，光疗对健康野生型小鼠无影响，提示其作用特异性针对病理状态。

光疗显著减少海马和前额叶皮层的Aβ斑块沉积并缓解小胶质细胞异常活化，使其从“阿米巴样”促炎状态恢复为分支状稳态。同时，神经元数量（NeuN）、突触密度（突触素）和树突结构（MAP2）均明显修复，树突排列更规则。在APP/PS1小鼠中也观察到类似保护效应。

进一步RNA测序显示，光疗调控了多个与AD相关的关键通路：下调炎症（如TNF-α/NF-κB、补体系统），上调神经保护信号（如PI3K-AKT、apelin、TGF-β）。这些变化共同推动大脑微环境从“病理恶化”转向“修复缓解”。

综上，非侵入性光疗通过激活脑膜淋巴引流，多维度减轻Aβ负担、抑制神经炎症、修复神经元与突触，从而有效逆转AD小鼠的认知障碍。

图三 光对5xFAD小鼠脑膜淋巴管微观结构和基因表达的改善作用

研究人员发现，AD小鼠的脑膜淋巴内皮细胞结构紊乱，线粒体肿胀、嵴断裂，功能受损；而808纳米近红外光疗可显著修复这些异常：内皮细胞排列更紧密有序，线粒体恢复为健康的杆状形态，嵴结构清晰并伴随超氧化物减少、膜电位回升，表明线粒体能量代谢被有效激活。

进一步机制研究表明，光疗并未直接促进新淋巴管生成，而是通过增强细胞黏附、紧密连接和增殖能力来稳定现有淋巴网络。RNA测序显示，光显著上调了与线粒体氧化磷酸化（如Cox7c、Atp5pb、Mfn2等）、细胞周期和DNA修复相关的基因。关键在于，细胞色素c氧化酶（呼吸链末端酶，也是光感受器）在光照下被激活，提升ATP生成，从而恢复内皮细胞活力。

此外，从脑膜分离的淋巴内皮细胞中，光疗还上调了Lyve1、Prox1等淋巴特异性标志物及Tgfa，提示其促进淋巴细胞功能成熟，而非血管内皮转化。

综上，光疗通过“点亮”线粒体特别是激活细胞色素c氧化酶，恢复脑膜淋巴内皮细胞的能量供应与结构完整性，从而重建有效的脑脊液引流系统，最终助力清除Aβ、减轻神经炎症、改善认知功能。这一发现揭示了光调控脑膜淋巴功能的细胞与分子基础，为无创治疗阿尔茨海默病提供了全新机制支撑。

总结

在本研究中，作者证实了靶向脑膜淋巴管的光疗可增强衰老小鼠和阿尔茨海默病小鼠的认知功能。此外发现光疗能够恢复脑膜淋巴内皮细胞的线粒体代谢和细胞功能，从而改善脑膜淋巴管的细胞排列，提升引流动力学，缓解阿尔茨海默病小鼠的病理表现。总体而言，作者的研究提出了一种通过调控脑膜淋巴管转运以促进中枢神经系统废物清除的潜在神经疾病治疗策略，该策略有望减轻认知障碍及相关病理。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-024-45656-7

周非凡（博士）

，教授、博士生导师，获全国百篇优秀博士学位论文，国家海外高层次人才青年项目，海南省第十届青年科技奖，当选SPIE FELLOW。2010-2013 华南师范大学 历任助理研究员、副研究员；2014-2018 美国俄克拉荷马中央大学 历任研究助理、研究助理教授、研究副教授；2018-2020深圳大学 特聘教授；2020 海南大学 教授。

图片来源：海南大学

骆清铭

，男，中国科学院院士，中国医学科学院学术咨询委员会学部委员，海南大学校长，海南省政协副主席，教育部高校生物医学工程类专业教指委主任。曾当选国际医学与生物工程学院（IAMBE）、美国医学与生物工程院（AIMBE）、国际光学工程学会（SPIE）、英国工程技术学会（IET）、美国光学学会（Optica）和中国光学学会(COS) Fellow。

图片来源：海南大学

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