《细胞》：让衰老T细胞“能生又能打”！科学家发现老龄T细胞功能障碍的两个关键驱动因素，可作为靶点恢复老年癌症患者的抗肿瘤免疫力

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随着年龄增长，癌症发生风险不断升高，免疫系统也会逐渐进入功能衰退状态，即“免疫衰老”。在这一过程中，CD8⁺T细胞的扩增、持续存活和杀伤能力均可能受到影响，成为老年患者抗肿瘤免疫应答减弱、免疫治疗获益受限的重要原因之一。然而，究竟是哪些分子在老龄肿瘤微环境中抑制了T细胞功能，仍缺乏系统认识。

今日，哈佛大学医学院附属麻省总医院的Debattama R. Sen和Alex C.Y. Chen团队在顶刊《细胞》发表的一项研究，通过小鼠体内单细胞CRISPR筛选，鉴定出Dusp5和Zfp219两个限制CD8⁺T细胞抗肿瘤功能的关键因子。

研究发现，敲除Dusp5可增强ERK信号，促进T细胞增殖，在年轻和老龄小鼠中均改善肿瘤控制；Zfp219缺失则表现出年龄特异性，可通过重塑细胞毒性基因的染色质状态，恢复老龄环境中T细胞的颗粒酶表达和杀伤功能。

患者数据进一步显示，Zfp219的人类同源基因ZNF219随年龄增长而升高，并与PD-1抑制剂治疗后的不良结局相关；小鼠实验中，敲除T细胞Zfp219可显著增强PD-1阻断的治疗效果，为改善老年肿瘤患者的免疫治疗应答提供了新的潜在靶点。

为寻找限制老龄T细胞抗肿瘤功能的关键因子，研究者建立了体内单细胞CRISPR筛选平台。他们将带有CRISPR基因敲除文库的幼年小鼠初始CD8⁺T细胞，分别过继转移到年轻和老年黑色素瘤小鼠体内。

通过分析这些浸润到肿瘤中的T细胞，研究人员发现，与年轻小鼠相比，老龄小鼠肿瘤生长更快，肿瘤内的T细胞也明显减少，显示老龄环境会限制肿瘤特异性T细胞的扩增和持续存在。

研究团队利用覆盖60余个候选基因的CRISPR文库，结合单细胞转录组测序，将每种基因扰动与T细胞数量及功能状态对应起来。筛选结果显示，敲除Dusp5、Zfp219、Ets1和Irf2bp2等基因，可推动老龄肿瘤中的T细胞更多地进入效应样状态。

对这4个候选基因进行单独验证后，研究团队发现只有Dusp5和Zfp219敲除能够显著改善肿瘤控制。在B16黑色素瘤和Lewis肺癌模型中，两种改造后的T细胞均可延缓老龄小鼠肿瘤进展并延长生存，同时在肿瘤引流淋巴结中保留更多记忆样或祖细胞样T细胞。

其中，Dusp5敲除在年轻和老龄小鼠中均能有效挽救T细胞的抗肿瘤功能。机制研究表明，该基因编码的蛋白质DUSP5是ERK1/2信号的负调控因子，敲除Dusp5后，T细胞内ERK1/2磷酸化和细胞增殖均明显增加；使用ERK抑制剂后，这一增殖优势随之消失，证实Dusp5主要通过限制ERK信号抑制T细胞扩增。

Zfp219缺失的效益，则更加针对老龄小鼠。研究显示，老龄肿瘤微环境会诱导T细胞上调Zfp219；在老龄小鼠中，敲除Zfp219可恢复T细胞中颗粒酶A和颗粒酶B的表达并增强肿瘤控制，而在年轻小鼠中作用并不明显。从机制来看，作为一种DNA结合型转录抑制因子，Zfp219可能通过调节染色质状态限制T细胞的杀伤程序；敲除后，Gzma和Gzmb位点的染色质可及性增加，细胞毒性程序随之恢复。

由于Zfp219的作用具有更鲜明的年龄特异性，研究者将后续转化验证聚焦于这一路径。对人类泛癌单细胞数据的分析显示，Zfp219的人类同源基因ZNF219在肿瘤浸润CD8⁺T细胞中的表达随患者年龄升高，且高表达与PD-1抑制剂治疗后较差的生存结局相关。这使研究者进一步提出，解除Zfp219介导的抑制，或许能够改善老龄宿主对免疫检查点阻断疗法的应答。

实验结果显示，单独使用PD-1抑制剂对老龄黑色素瘤小鼠作用有限，而将Zfp219敲除T细胞与PD-1抑制剂联合后，肿瘤控制明显增强，8只小鼠中有3只实现肿瘤完全清除。这些小鼠在再次接种肿瘤细胞后仍未出现肿瘤生长，提示联合治疗诱导了持久的抗肿瘤免疫。

总而言之，这项研究锚定了两个具有明确干预策略的靶点，尤其是ZNF219，其作为预测标志物和治疗靶点的双重潜力，为提升老年癌症患者免疫治疗疗效开辟了切实可行的新方向。

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参考文献：

Chen et al., CRISPR screens identify targets to rescue age-related T cell dysfunction in cancer, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.016

本文作者丨张艾迪