Cell Metab｜适度补充蛋氨酸的低氨基酸饮食可改善老年小鼠的健康寿命

撰文 | 阿童木

饮食干预是衰老研究中最经典、也最复杂的方向之一。热量限制、蛋白限制、蛋氨酸限制、模拟禁食饮食和生酮饮食等策略，都曾在不同模型中显示出改善代谢健康或延长寿命的潜力（详见BioArt报道：； ）。然而，真正适合长期执行的健康寿命干预，并不能只关注体重下降或某一代谢指标。对于老年个体而言，过度减重、瘦体重减少和衰弱增加同样可抵消代谢获益。因此，一个理想的饮食模式需同时满足几个条件：减少肥胖和代谢疾病风险，延缓衰老相关功能下降，尽量避免肌肉和力量损失，并具有长期可持续性【1】。

传统长寿地区的饮食为这一问题提供了重要线索。冲绳、部分地中海地区等传统长寿地区的饮食通常以植物性食物为主，动物蛋白摄入相对较低，富含蔬菜、豆类、薯类和橄榄油等食物【2】。这类饮食模式与较高预期寿命相关，但在老年阶段，较低蛋白或氨基酸摄入也可能引发对瘦体重下降、肌肉功能下降和衰弱风险的担忧（详见BioArt报道：）。如何在低蛋白带来的代谢获益和维持机体功能之间取得平衡，仍是一个需要实验验证的问题。

近日，南加州大学Valter D. Longo实验室等在Cell Metabolism杂志在线发表了题为Methionine-supplemented longevity diet increases growth hormone, GLP-1, and FGF21; reduces frailty; and promotes healthspan的研究文章。该研究比较了标准饮食、西方饮食、生酮饮食、模拟禁食饮食和低氨基酸长寿饮食对老年小鼠的影响。结果显示，西方饮食和生酮饮食增加脂肪量和衰弱，而适度补充蛋氨酸的低氨基酸长寿饮食可减少脂肪、改善胰岛素敏感性、升高FGF21和GLP-1，并降低衰弱程度。

研究者使用遗传背景多样的HET3小鼠，在20月龄（大致相当于人类60至65岁）开始饮食干预，评估老年阶段饮食对健康寿命的影响。实验组包括标准饮食、西方饮食、生酮饮食、长寿饮食、适度补充蛋氨酸的长寿饮食，以及周期性模拟禁食饮食。其中，长寿饮食模拟传统地中海和冲绳饮食特点，主要由蔬菜、豆类、薯类、橄榄油和少量鱼粉组成，总氨基酸水平较低。由于最初的低氨基酸长寿饮食会导致体重快速下降，研究者进一步适度补充蛋氨酸，形成LDMM饮食。需要注意的是，LDMM并不是传统意义上的蛋氨酸限制饮食。它的总氨基酸水平约为标准饮食的一半，但蛋氨酸水平高于典型蛋氨酸限制饮食，用于避免过度体重下降和潜在衰弱。

首先，研究者比较了不同饮食对体重、脂肪量和代谢指标的影响。西方饮食和生酮饮食均导致老年小鼠脂肪量增加。值得注意的是，研究中的生酮饮食并非由高度加工食物构成，而是包含坚果、橄榄油、鱼、蛋和白肉等相对健康的食物来源；但在老年小鼠中，这种高脂、极低碳水并含动物来源蛋白的饮食仍带来不利影响。相比之下，LDMM显著降低脂肪量，而且没有造成瘦体重丢失。周期性模拟禁食饮食也改善部分代谢指标，但LDMM在减脂和改善血糖控制方面表现更为突出。与此同时，间接测热实验提示，LDMM小鼠体重下降并不是简单由热量摄入减少造成。相反，LDMM组小鼠的热量摄入并未降低，说明这种饮食的代谢效应更可能来自营养组成，尤其是氨基酸构成的改变。

对于老年动物而言，减脂并不必然等同于健康改善。研究者进一步评估小鼠衰弱指数、握力和转棒表现。结果显示，西方饮食显著增加衰弱程度，生酮饮食也在部分指标上表现不利。相比之下，LDMM组小鼠衰弱指数较低，并在转棒实验和体重校正后的握力测试中表现更好。这说明LDMM不仅改善代谢状态，也有助于维持老年小鼠的身体功能。

寿命实验则显示，LDMM对健康寿命的影响比对总寿命更明确。在雌性小鼠中，LDMM相较于西方饮食和模拟禁食饮食延长中位寿命，但相对于标准饮食并未显示显著延寿效果；在雄性小鼠中，各组寿命差异也不显著。因此，作者较为谨慎地认为，从20月龄才开始LDMM干预，对健康寿命具有明显促进作用，但对总体寿命的影响有限。未来仍需在更早年龄开始干预，以判断其是否具有更强的延寿潜力。

机制上，由于肝脏是营养感应、糖脂代谢和内分泌因子调控的重要器官，因此作者重点关注肝脏变化。LDMM处理后，老年小鼠肝脏转录组发生明显改变，其中Fgf21显著上调，PPAR信号和脂肪酸代谢相关通路被激活。血液检测进一步显示，LDMM升高FGF21、GLP-1和生长激素，同时降低IGF-1。FGF21是一种主要由肝脏产生的代谢激素，可响应营养压力并调节脂质代谢和胰岛素敏感性。使用FGF21敲除小鼠后，LD/LDMM诱导的体重下降、脂肪减少和血糖/胰岛素敏感性改善明显受损，说明FGF21是LDMM饮食代谢效应的重要介质。

研究者还进一步检验了蛋氨酸水平的作用。适度补充蛋氨酸可以稳定体重，并保留低氨基酸饮食带来的代谢获益；但当蛋氨酸补充到标准饮食水平时，体重下降、FGF21升高、GH升高和IGF-1降低等效应被逆转。相比之下，提高亮氨酸到标准饮食水平并不能同样逆转这些表型。这提示，在这种低氨基酸饮食框架中，蛋氨酸水平可能是决定代谢获益与衰弱风险之间平衡的重要变量。

最后，作者基于Nurses’ Health Study、Nurses’ Health Study II和Health Professionals Follow-up Study三项队列随访中点的数据，进行了横断面再分析。结果显示，动物蛋白摄入最高的人群虽然在总热量、含糖饮料和酒精摄入等方面看似更健康，但超重/肥胖和2型糖尿病患病率更高，并伴随更高蛋氨酸摄入。相比之下，植物蛋白摄入较高者的超重/肥胖患病率较低，蛋氨酸摄入也未同步升高；不过其2型糖尿病患病率仍高于植物蛋白最低组，只是增幅低于高动物蛋白组。作者也明确指出，这类横断面分析不能证明蛋氨酸导致肥胖或糖尿病，只能与动物实验共同提示，高动物蛋白中富含的蛋氨酸和其他必需氨基酸，可能参与相关代谢风险。

总体而言，这项研究并不是简单支持“蛋白越少越好”，也不是简单否定蛋氨酸。相反，它强调氨基酸组成和剂量的重要性。过高的动物蛋白和蛋氨酸摄入可能削弱低氨基酸饮食的代谢获益；但过低的蛋氨酸水平又可能导致过度体重下降和衰弱风险。适度补充蛋氨酸的低氨基酸、植物性为主的长寿饮食，可能在减脂、改善代谢和维持身体功能之间取得更合理的平衡。对于衰老营养学而言，这项研究提示，未来的蛋白质推荐或许不应只关注总量，还需要进一步考虑不同氨基酸的组成、来源和个体化需求。

制版人： 十一

参考文献

1. Longo, V.D., and Anderson, R.M. (2022). Nutrition, longevity and disease: From molecular mechanisms to interventions.Cell185, 1455–1470.

2. Tsugane, S. (2020). Why has Japan become the world’s most long-lived country: insights from a food and nutrition perspective.Eur. J. Clin. Nutr.75, 921–928.

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