高危老年CD28共刺激抗CD19 CAR-T患者ICANS标准化缓解方案：单臂试点研究解读

以色列特拉维夫Sourasky医学中心Ron Ram团队联合多家医学中心发表一项前瞻性单臂试点研究，旨在为接受CD28共刺激抗CD19 CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）的老年高危患者建立并验证标准化免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）缓解方案。研究最终纳入45例患者，任何级别ICANS发生率67%，≥3级31%，难治性ICANS 20%，中位持续时间4天；该方案在极高危人群中缩短了ICANS持续时间且未削弱CAR-T扩增与疗效，为老年CAR-T安全拓展提供了可复制框架。

研究概述

本研究为单中心、单臂、前瞻性试点研究（2023年4月—2024年12月），针对CD28-Based CAR-T（如axi-cel、brexu-cel）后ICANS缺乏老年专属缓解策略的空白，构建含预防、分级一线、24小时难治界定与早期阿那白滞素（anakinra）整合的标准化流程，评估其对该人群ICANS时长、难治率、疗效及毒性的影响。

研究方法

纳入标准：年龄≥75岁，或≥65岁伴至少一项危险因素（基线神经系统并发症、ECOG≥2、清淋时高肿瘤负荷/进展性病灶/LDH升高），均接受CD28抗CD19 CAR-T。清淋用环磷酰胺+氟达拉滨（3天），回输商业化axi-cel或brexu-cel。

方案分三层：①预防——D0起口服左乙拉西坦+硫胺素，ICANS≥2 级时两种药物均转换为静脉给药；②分级一线——1级地塞米松20mg qd，2级同量，3级甲泼尼龙1g qd+皮下anakinra 100mg bid，4级甲泼尼龙2g qd+anakinra，合并CRS（细胞因子释放综合征）用托珠单抗时同服地塞米松；③难治（24h无改善/加重）——激素升一级；若尚未使用 anakinra，则补充加用 anakinra；已经使用者不再重复追加。

主要终点为ICANS持续时间与难治率；次要终点含住院时长、累积激素量、CAR-T扩增、3个月完全缓解率、非复发死亡（NRM）及感染。

研究结果

45例患者纳入分析，中位年龄75岁（65–86岁），78% ECOG≥2，42%伴神经系统并发症，22%存在CNS受累。任何级别ICANS发生率为67%，中位起病时间为回输后第5天，中位持续4天；≥3级ICANS占31%，难治性ICANS（24小时内无改善或加重）为20%，阿那白滞素整体使用率24%。

预测标志物方面，清淋时LDH水平与重度ICANS呈临界相关（P=0.07），而mEASIX与ICANS-PSS均未能有效预测重度ICANS。CAR-T峰值扩增与ICANS持续时间无关，累积激素暴露亦未削弱CAR-T体内扩增。

生存分析显示6个月无进展生存率和总生存率分别为46%和59%。安全性方面，累积激素剂量与感染（P=0.002）及非复发死亡显著相关，非复发死亡患者中位激素暴露量（地塞米松等效剂量）达850 mg，非死亡患者仅77.5 mg（P=0.02）；1个月和3个月非复发死亡率分别为8.7%和26.1%。

研究结论

在极高危老年CD28 CAR-T人群中，以左乙拉西坦+硫胺素预防、分级激素为基础，≥3 级 ICANS 启用 anakinra；出现难治 ICANS 时，尚未使用者予以加用的标准化方案，可将ICANS中位时长压缩至4天且不牺牲扩增/疗效。类固醇累积剂量是感染与NRM的核心驱动因素。未来方向为减激素、早用留余量型药物（anakinra、JAK抑制剂等）。