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论文精选

1

MRI脑年龄异质性、认知、遗传因素与阿尔茨海默病神经病理学之间的关系

背景

大脑衰老具有高度异质性，由多种正常和神经病理学过程共同驱动。这些过程可能会对不同个体的大脑结构和功能衰老产生差异化影响，而中年时期更显著的衰老（脑年龄更大）预示着未来痴呆风险较高。本研究旨在探究在健康老年人中，大脑衰老的异质性是否与神经退行性改变、不同的认知轨迹、遗传特征和β-淀粉样蛋白（Aβ）特征相关，以及能否预测阿尔茨海默病（AD）的进展。

方法

通过静息态功能MRI和结构MRI获取了3,460名42-85岁、认知正常的受试者的功能和结构脑年龄指标。根据各模态下受试者实际年龄与预测年龄之间的差值，将受试者分为四组：功能和结构脑年龄提前衰老组（n=291）、功能和结构脑年龄韧性组（n=260），以及单模态脑年龄提前衰老/韧性组（n=163/153）。以韧性组为参照，比较各组在以下指标上的差异：神经病理影像特征（白质高信号体积、神经突取向分散与密度成像测量的神经元丢失、早期AD识别异常空间模式指数评估的AD特异性萎缩模式）、淀粉样蛋白PET测定的淀粉样蛋白负荷、轻度认知障碍的进展情况，以及基线和纵向认知评估指标（连线测验、简易智能精神状态检查、数字符号转换测验）。

结果

结构和功能脑年龄均提前衰老的人群表现出更多神经退行性变的相关特征，且认知功能较差。在两种模态下均呈韧性的人群携带一种已证实与AD发病年龄相关的基因变异。混合型脑年龄则与选择性认知功能缺损相关。

解释

提前衰老组在所有神经影像学特征上均呈现萎缩加剧的特征，而混合型脑年龄组均未发现此类现象。这与临床前期AD和脑血管疾病的生物标志物表现一致。研究结果表明，个体间脑结构和功能衰老的差异反映了潜在神经病理进程的程度，或可预示晚年患AD的倾向。

2

中年时期高正常血清钠水平是加速生物学衰老、慢性疾病和过早死亡的危险因素

背景

人群衰老速度存在个体差异；有些人能健康长寿，而另一些人则会患上年龄相关的慢性疾病。随着人口快速老龄化和慢性病流行趋势加剧，探寻延缓衰老进程的机制并制定相应的预防措施，已成为生物医学研究和公共卫生领域的一项新挑战。在小鼠实验中，终身限制饮水会缩短寿命并促进退行性改变。本研究旨在验证最佳水分摄入或可延缓人类衰老进程这一假设。

方法

对社区动脉粥样硬化风险研究（Atherosclerosis Risk in Communities study）的数据进行了队列分析，纳入15,752名45-66岁的中年人群，随访时间长达25年。采用血清钠水平作为水分摄入习惯的替代指标。为了估算相对衰老速度，根据年龄依赖性生物标志物计算出生物年龄，并评估了慢性疾病和过早死亡风险。

结果

分析结果显示，中年时期血清钠浓度>142mmol/l与患慢性疾病的风险增加39%相关（HR=1.39，95%CI：1.18-1.63），血清钠浓度>144mmol/l与过早死亡风险升高21%相关（HR=1.21，95%CI：1.02-1.45）。血清钠浓度>142mmol/l的人群，其生物年龄大于实际年龄的比值最高可增加50%（OR=1.50，95%CI：1.14-1.96）。生物年龄较高与慢性疾病风险增加（HR=1.70，95%CI：1.50-1.93）和过早死亡风险增加（HR=1.59，95%CI：1.39-1.83）相关。

解释

中年时期血清钠浓度>142mmol/l的人群，出现生物学年龄偏大、患慢性疾病以及过早死亡的风险更高。需要开展干预性研究以证实水分摄入与衰老之间的关联。

3

通过路径层级表观遗传时钟解析疾病特异性衰老机制：多队列验证的研究结果

背景

衰老是一个多因素过程，与慢性疾病风险升高密切相关。尽管表观遗传时钟推动了衰老研究的发展，但大多数研究仅依赖孤立的CpG位点，难以解释背后的生物学机制。本研究构建了一种基于生物学的模型PathwayAge，可捕获路径层级（pathway-level）甲基化变化，从而为衰老生物学和疾病机制提供可解释的研究依据。

方法

利用来自19个队列的10,615名个体和3,413名汉族受试者的全基因组DNA甲基化数据，以及来自3,384份样本的转录组数据，开展了一项横断面研究。采用两阶段机器学习模型，将CpG位点整合为GO或KEGG路径层级特征，用于预测实际年龄。采用平均预测误差（MAE）和皮尔逊相关系数（Rho）评估模型准确性。计算了年龄加速残差（AgeAcc），并采用非参数统计方法检验其与9种疾病的关联性。

结果

PathwayAge在交叉验证队列（Rho=0.977，MAE=2.350）以及15个独立的基于血液的验证队列中（Rho=0.677-0.979，MAE=2.113-6.837）均表现出较高的预测准确性，包括一个中国人群队列（Rho=0.972，MAE=2.302）。与现有时钟模型相比，PathwayAge在年龄估算和疾病关联分析方面均表现更优。在9种疾病中观察到显著的AgeAcc差异，且通过置换检验确认了疾病特异性通路（P

解释

PathwayAge是一个可解释且具备生物学依据的表观遗传年龄估算框架。通过整合路径层级的甲基化信号，该模型揭示了衰老与疾病之间的机制关联，在生物标志物开发和精准衰老医学领域具有潜在应用价值。

4

妊娠期肝内胆汁淤积症相关肠道微生物群的纵向变化：一项中国大型队列研究结果

背景

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是一种重要的妊娠特异性肝脏疾病，但肠道微生物群与ICP的关联机制尚不明确。

方法

基于同济-华西-双流出生队列（Tongji-Huaxi-Shuangliu Birth Cohort），本研究纳入了4,956名有妊娠早期、中期和晚期重复16S rRNA测序数据和临床记录的参与者。评估了妊娠早期肠道微生物群与ICP风险的关联，分析了ICP患者与非ICP女性的肠道微生物群的纵向变化，并评估了肝功能指标作为潜在中介变量的作用。

结果

ICP患者和非ICP女性的微生物多样性呈现出不同的时间动态变化。有39个菌属在妊娠早期与ICP显著相关，9个菌属在整个妊娠期均表现出相关，其中Family_XIII_AD3011_group、UCG_005和Christensenellaceae_R-7_group表现出强相关（PFDR

解释

本研究揭示了ICP在妊娠早期表现出的独特肠道微生物特征，其病理生理发展轨迹贯穿整个妊娠期，表现为进行性的菌群失调。

5

多内分泌代谢卵巢综合征患者的下丘脑神经胶质细胞可塑性受抗缪勒管激素调节并发生紊乱

背景

是一种最常见的生殖内分泌疾病，影响全球约5%至18%的女性。在PCOS患者中，常观察到促黄体生成素（LH）脉冲式分泌频率升高以及血清抗缪勒管激素（AMH）水平升高。但尚不明确这些异常的成因。

方法

本研究使用质子磁共振波谱（MRS）和扩散张量成像联合纤维束追踪技术，探究了PCOS患者与非PCOS女性的大脑结构和功能。利用PCOS小鼠模型，通过电子显微镜探究AMH是否在调节下丘脑结构可塑性方面发挥作用。

结果

PCOS患者的血清AMH水平升高与下丘脑活性增强、轴突-胶质细胞信号传导增强相关。此外，本研究发现AMH可以促进小鼠下丘脑正中隆起（ME）微结构发生显著变化，为GnRH分泌创造有利环境。变化包括伸长细胞（tanycytes，一种对AMH敏感的室管膜胶质细胞）突起回缩，导致在排卵前和PCOS小鼠模型中，更多的GnRH神经元末梢接近ME毛细血管。

解释

本研究表明，AMH通过重塑GnRH末梢及伸长细胞鞘在生育调节方面发挥核心作用，以及大脑在PCOS神经内分泌功能紊乱的发生与维持中发挥关键作用。

6

生殖系变异对日本女性乳腺癌和卵巢癌风险的影响：一项原创队列研究与Meta分析

背景

BRCA1和BRCA2基因的致病性变异（PV）会增加个体患乳腺癌和卵巢癌的风险；但其他癌症易感基因带来的确切风险尚不明确，尤其是在亚洲人群中。

方法

本研究使用日本多中心、基于医院的登记数据，在7,220名乳腺癌患者、2,464名卵巢癌患者以及4,032名对照组人群中，分别针对11个与乳腺癌易感性相关的基因、26个与卵巢癌易感性相关的基因开展了病例对照研究。此外，还针对另外6项基于医院的研究中的23,193名乳腺癌和/或卵巢癌患者和31,190名对照组人群进行了Meta分析。

结果

总体而言，395名（5.5%）乳腺癌患者和331名（13.4%）卵巢癌患者携带PV。Meta分析显示，BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2和TP53的PV与乳腺癌风险显著相关（P

解释

研究结果明确了亚洲女性乳腺癌、卵巢癌风险相关基因信息，同时也为PV携带者的管理提供指导。

Cover image by Qifei Cong

中文翻译仅供参考，一切内容以英文原文为准。